https://blog.superhyydl.org/tags/%E5%88%86%E5%AD%90%E8%83%B6%E9%99%8D%E8%A7%A3%E5%89%82/Recent content in 分子胶降解剂 on Superhyydl's BlogHugozh-cnSun, 06 Sep 2026 00:00:00 +0000https://blog.superhyydl.org/reading/tng961-is-a-selective-oral-hbs1l-molecular-glue-degrader/Sun, 06 Sep 2026 00:00:00 +0000https://blog.superhyydl.org/reading/tng961-is-a-selective-oral-hbs1l-molecular-glue-degrader/<h2 id="一句话亮点">一句话亮点</h2> <p>TNG961 是一款口服的、选择性靶向 HBS1L 的分子胶降解剂，它通过劫持 CRBN E3 泛素连接酶，特异性降解 HBS1L，从而在 FOCAD 缺失的癌细胞中引发翻译阻滞和内质网应激，实现精准杀伤。</p> <h2 id="背景痛点">背景/痛点</h2> <p>染色体 9p21 区域的共缺失在癌症中非常常见。这个区域的明星基因是CDKN2A（抑癌基因）和MTAP。MTAP 的缺失已经催生了一大批针对 PRMT5 和 MAT2A 的合成致死药物。但故事远没有结束——在 MTAP 的端粒侧，紧挨着另一个基因FOCAD，在大约三分之一的 MTAP 缺失癌症中，FOCAD 也会被“城门失火殃及池鱼”地共删除掉。</p> <p>FOCAD 编码的蛋白负责稳定 SKI 复合物，而 SKI 复合物的职责是降解异常 mRNA，防止这些“垃圾”RNA 堵住核糖体。当 FOCAD 没了，SKI 复合物就散了，异常 mRNA 堆积，细胞陷入“翻译堵塞”的危机。这时，细胞为了活命，只能极度依赖一个替补救援系统——HBS1L/PELO 核糖体救援复合物。因此，如果能在 FOCAD 缺失的细胞里把这个替补系统干掉，就会引发“合成致死”。本文的作者们，正是抓住了这个漏洞。他们开发的 TNG961，是第一款针对该靶点的分子胶降解剂。</p> <p><img alt="Fig. 1：FOCAD deletion is frequent in cancer and confers hyperdependence on the" loading="lazy" src="https://blog.superhyydl.org/images/reading/tng961-is-a-selective-oral-hbs1l-molecular-glue-degrader/figure-01.png"></p> <p><em>Fig. 1. FOCAD deletion is frequent in cancer and confers hyperdependence on the（图注取自PDF文本层，来源：来源期刊待补, 2026）</em></p> <h2 id="推理链分步拆解">推理链分步拆解</h2> <h3 id="1-从茫茫化合物中钓出选择性苗头">1. 从茫茫化合物中钓出“选择性”苗头</h3> <p>他们一开始就定下了一个极具挑战性的目标：选择性降解 HBS1L。为什么难？因为 HBS1L 和 GSPT1 这两个蛋白长得太像了（同属 GTPase 家族），而 GSPT1 是已知的、被 IMiD 类药物（如来那度胺）降解的常见底物。为了不“杀错良民”，他们设计了一个双管齐下的筛选策略（Parallel Screening）。一方面，用 HiBiT 敲入技术实时监测细胞内源性 HBS1L 和 GSPT1 的降解情况；另一方面，用 TR-FRET 技术检测化合物是否能同时拉拢 CRBN 和 HBS1L 形成三元复合物。@方法论点评：这里的高明之处在于“选择性前置”。通常在发现先导化合物后才开始做选择性优化，而他们在筛选之初就引入 GSPT1 作为反筛靶点，直接把非选择性化合物扼杀在摇篮里。</p>