精读 | 等位基因特异性机制指导Daraxonrasib耐药后的胰腺癌挽救治疗
一句话亮点 KRAS G12R 与 G12D 对 daraxonrasib（RMC-6236）的耐药路线完全不同：G12R 耐药后转向依赖 EGFR/RAS 野生型信号，反而对 trametinib 敏感；G12D 则通过下调 CypA 蛋白、维持突变型 KRAS-GTP 信号来硬撑。同一个病人（KRAS G12R）的耐药组织和类肿瘤模型完美复现了这一机制，后续 trametinib 联合治疗换来 5 个月疾病控制、总生存达 40 个月——在转移性胰腺癌里简直离谱。 背景/痛点 KRAS 突变占胰腺癌 90-95%，G12D 最常见（~35%），G12R 占 10-20%。Daraxonrasib 是个多选择性 RAS(ON)抑制剂，靠 CypA 搭桥形成三聚体复合物，把 GTP 结合态的 RAS 按住，既能打突变型也能部分抑制野生型 RAS。II 期临床已经显示 PFS 获益，FDA 估计也快批了。 但靶向药嘛，耐药一定会来。问题是，KRAS 不同等位基因突变（G12D vs G12R）的耐药机制是不是一样？如果不一样，那耐药后该咋治？要知道 KRAS G12R 在胰腺癌里相对少见，既往研究还显示它信号偏弱、肿瘤恶性程度相对低（McIntyre et al., Cancer Cell 2024），但它不能反式激活野生型 RAS（HRAS/NRAS），这个“缺陷”会不会反过来成为耐药后的致命弱点？——本文就是冲着这个“等位基因特异性”的 gap 去的。 推理链分步拆解 1. KRAS G12R 本身信号就弱，因此对 daraxonrasib 更敏感 他们先在 PANC-1 等基因细胞系（G12D vs G12R）里看基础信号：G12R 的 pMEK/pERK 明显低一截。接着用 RBD 拉下 GTP 结合的 RAS 再做 IEF 分型——这个技术能把 KRAS、HRAS、NRAS 单个拎出来看活性——发现 G12R 细胞的 HRAS/NRAS-GTP 几乎测不到，而 G12D 则显著更高。这就是关键：G12R 不能激活野生型 RAS，整个通路输出低。 ...