GIST

今天这篇是篇"纯结构驱动"的药物设计活儿。德国 TU Dortmund 的 Rauh 组在 Nature Communications 上发了个工作，专门啃 GIST（胃肠道间质瘤）里一个让人头疼的耐药突变——PDGFRA 的 G680R 溶剂前沿突变。 先给不熟这个领域的同学铺个底：GIST 大概 85% 是 KIT 或 PDGFRA 这两个受体酪氨酸激酶驱动。已经有 5 个 TKI 获批，但它们大多是"二手货"——从别的癌种（比如慢粒的 BCR-ABL）挪过来用的，铰链结合元件不是给 KIT/PDGFRA 量身定做的。 痛点：G680R 是 avapritinib 最硬的茬 avapritinib 是现在唯一能治 PDGFRA-D842V 的药（type 1.5 抑制剂），但病人很快会冒出继发耐药突变。其中最难搞的就是溶剂前沿的 G680R——一个甘氨酸被换成又大又带正电的精氨酸，临床观察到它对 avapritinib 耐药程度最高，而且一旦出现，没有替代疗法，预后很差。 更麻烦的是，这种"甘氨酸→精氨酸"的溶剂前沿突变不是 PDGFRA 独有，它是个跨激酶反复出现的耐药套路：ALK-G1202R、ROS1-G2032R、TrkA-G595R、RET-G810R 全是这个味儿。但此前 PDGFRA 的溶剂前沿突变没有任何结构信息，想理性设计都无从下手。 @方法论点评：这就是研究的"卡点"——不是不知道耐药了，是不知道耐药在原子层面长什么样。结构空白堵死了理性设计的路，所以第一步必然是"补结构"。 第一步：把耐药突变的结构解出来 他们花大力气表达、纯化、结晶，拿到了 avapritinib 结合 PDGFRA-G680R 的共晶结构。这个结构一出来，耐药机制就清楚了： 突变位点附近，avapritinib 的甲基吡唑 + 三嗪骨架发生明显位移——甲基吡唑被顶开了 1.3 Å、倾斜了 20° 这说明 Arg680 那根又大又带正电的侧链，跟抑制剂立体冲突，逼着 avapritinib 没法摆出它最喜欢的结合姿势 但远离铰链的地方（比如 Gα-pocket）结合模式基本没变，说明"关键相互作用还在，只是局部被顶歪了" ...